Колоректальный рак

Рак толстой кишки (колоректальный рак (КРР)) представляет собой злокачественную опухоль, развивающуюся из эпителиальной ткани.

Эпителиальная ткань присутствует повсеместно в организме и покрывает все внутренние органы. Также слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта состоит из эпителиальной ткани.

Данная патология в сфере злокачественных новообразований занимает одно из ведущих мест в индустриально развитых странах (таких как США и Япония) и реже всего встречается в развивающихся странах Африки и Азии. Частота заболеваемости выше среди мужского населения, нежели женского. Несмотря на то, что рак толстой кишки чаще всего поражает пожилых людей, эта патология может быть выявлена и у людей молодого возраста.

В большинстве своем колоректальный рак (КРР) почти в 90% случаев представляет собой аденокарциному, злокачественную опухоль, которая развивается из железистых эпителиальных клеток ободочной и прямой кишки. Помимо этого, но гораздо реже, может встречаться плоскоклеточный, перстневидноклеточный и недифференцированный рак. Приблизительно в 60-65% всех случаев КРР возникает спорадически (то есть у лиц без семейного анамнеза КРР или при наличии ненаследственных генетических мутаций, которые увеличивают риск возникновения КРР) через приобретенные соматические генетические и эпигенетические аберрации. Колоректальный рак имеют наследственную природу, причем исследования близнецов показали наследуемость на уровне 35-40%. Приблизительно 25% КРР имеют семейную историю при отсутствии генетических синдромов. И лишь 5% - это наследственные раковые синдромы, к которым относится наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC - hereditary nonpolyposis colorectal cancer, также известный как синдром Линча), или семейный аденоматозный полипоз (FAP - familial adenomatous polyposis), вызванный мутациями в редких, но высоко-пенетрантных генах (MLH1 и APC). Обнаруживаемые мутации в общих генетических вариациях с низкой пенетрантностью, ассоциированы лишь с 1% КРР. Следует отметить, что КРР с наследуемым компонентом не является полностью наследственным, а факторы окружающей среды так же участвуют в канцерогенезе. 

За последние десятилетия расширилось наше понимание эпидемиологии, этиологии, молекулярной биологии и клинических аспектов КРР.  И несмотря на это в мире ежегодно регистрируется около 1,8 миллионов новых случаев КРР. В связи с тем, что довольно часто КРР диагностируется на поздних стадиях заболевания, ежегодно умирает около 900 тысяч больных. Хотя КРР считается болезнью развитых государств, быстрый рост заболеваемости происходит в странах, переживающих экономическое развитие, что сопровождается изменениями в рационе питания и образе жизни. К таковым странам, к сожалению, относится и Россия. В развитых странах скрининг и современные методы лечения снижают заболеваемость и смертность, но несмотря на это данные показатели остаются на достаточно высоком уровне (заболеваемость 30,8 на 100 тысяч населения, смертность – 10,6 на 100 тысяч населения), среднемировые показатели заболеваемости и смертности от КРР 19,7 и 8,9 соответственно. В менее богатых странах существующие программы скрининга (а иногда и его отсутствие) и доступное медицинское лечение в настоящее время недостаточны для сдерживания неуклонного роста этих показателей. 
Таким образом для правительства, организации здравоохранения и руководителей, важнейшим моментом является понимание движущих сил заболеваемости КРР и стратегии первичной и вторичной профилактики, необходимых для противостояния росту КРР. Важно также понимать, что рост заболеваемости не обязательно приводит к росту смертности. Несмотря на рост заболеваемости, в некоторых странах (например в Италии и Словении) показатели смертности от КРР снижаются, вероятно за счет качественного скрининга, что ведет к раннему выявлению КРР и улучшению лечения. И наоборот, в некоторых странах, с растущими показателями заболеваемости, но ограниченными медицинскими ресурсами (например в Бразилии и России), показатели смертности растут.

 
Возраст, пол и расовая предрасположенность. 

Поскольку рак является болезнью старения, темпы развития заболевания и смерти возрастают после 50 лет, при этом около 90% случаев заболеваемости и смерти приходится на возраст после 50. Скорректированные по возрасту показатели выше у мужчин, чем у женщин, что дает приблизительно 1,4-кратную и 1,5-кратную разницу по заболеваемости (23,6 против 16,3 случаев на 100 000 человек в год) и смертности (10,8 против 7,2 случаев смерти на 100 000 человек в год), при этом разница становится значимой в возрастной группе после 50 лет. Более высокие показатели заболеваемости КРР у мужчин, вероятно связаны с тем, что мужчины чаще подвержены влиянию факторов окружающей среды, чем генетических факторов в колоректальном канцерогенезе, значимость наследственного фактора у мужчин оценивается в 28%, у женщин – 45%. Исследование миграции населения представляет большой вклад факторов окружающей среды в риск развития КРР у мужчин. Интересно, но факт, среди мужчин, мигрировавших в Швецию в возрасте до 30 лет, через пять десятилетий проживания в Швеции, показатели заболеваемости КРР снизились для мужчин-иммигрантов из стран с более высоким риском, таких как Норвегия, но увеличились для мужчин-иммигрантов из стран с более низким риском, таких как Финляндия. Тем не менее, смещение риска КРР в сторону принимающей страны было менее выраженным у женщин. В дополнение к их потенциально более высокой уязвимости к факторам риска окружающей среды, мужчины имеют более высокую подверженность таким факторам риска, как, например, ожирение, употребление алкоголя, курение и плохой рацион питания, но более низкую склонность в отношении использования скрининговых методов диагностики (анализ кала на скрытую кровь). Кроме того у женщин имеется механизм защитного эффекта эндогенного эстрогена. 

Что касается расовой или этнической разрозненности популяций, в 2000-х годах было проведено исследование, которое продемонстрировало самый высокий уровень заболеваемости у чернокожих, и самый низкий – у людей с азиатскими и тихоокеанским происхождением (43,2 против 28,8 случаев на 100 000 человек в год) и смерти (18,6 против 9,9 случаев на 100 000 человек в год). Генетические факторы играют роль в этом расовом неравенстве, например новые нуклеотидные полиморфизмы (SNP), связанные с риском КРР, были идентифицированы в нескольких проведенных исследованиях среди чернокожего населения, хотя нынешнее понимание расовых различий в генетической архитектонике КРР ограничено из-за преобладания европеоидного населения в полногеномных поисках ассоциаций (GWAS). Однако нет данных о расовых различиях в отношении частоты соматических мутаций в известных генах (APC, KRAS,TP53, BRAF) и микросателлитной нестабильности (MSI) – высокого риска КРР, молекулярного подтипа КРР, вызванного мутацией в генах MMR (mismatch repair genes).  Кроме того, среди лиц с синдромом Линча кумулятивный риск КРР был сходный между таковым у чернокожего и европейского населения. Более того самые высокие показатели КРР у афроамериканцев резко контрастируют с самыми низкими показателями, наблюдаемыми в Африке по сравнению с другими континентами. В совокупности данные свидетельствуют о том, что несоразмерное воздействие изменяемых факторов риска и медицинской помощи (например, скрининг и лечение) может, вероятнее всего, приводить к расовым  различиям в уровне заболеваемости. 
Подтипы КРР. 

Хотя КРР развивается в одном органе, а именно в толстой кишке, это очень гетерогенное заболевание, состоящее из подтипов с различной этиологией и клиническими исходами. Традиционно подтипы КРР разделяются по локализации опухоли в трех сегментах ободочной и прямой кишки: проксимальной ободочной кишке (слепая кишка, восходящая ободочная кишка, изгиб печени и поперечная ободочная кишка), дистальной ободочной кишке (изгиб селезенки, нисходящая ободочная кишка и сигмовидная кишка) и прямой кишке. Исследования показали, что КРР в разных анатомических отделах имеет разные факторы риска (например, курение было связано с повышенным риском развития рака проксимального отдела толстой кишки и рака прямой кишки, но не с раком дистального отдела толстой кишки). Этиологическая гетерогенность КРР в зависимости от локализации может, частично, варьировать и зависеть от характеристик микробиоты, а также анатомических и физиологических характеристик толстой кишки. От проксимального отдела ободочной кишки до прямой кишки наблюдается прогрессивное увеличение pH, микробной нагрузки и обилия короткоцепочечных жирных кислот (а именно, микробных метаболитов), что может иметь различные последствия для колоректального канцерогенеза. 

Как было описано ранее, подверженность основным факторам риска КРР неоднородна и по демографическим признакам. Таким образом, этиологическая гетерогенность по анатомическим локализациям КРР неизбежно приводит к вариациям распределения по демографическому признаку. Рак проксимального отдела толстой кишки чаще встречается у женщин, чем у мужчин (34% против 25%, соответственно), это было продемонстрировано в мультинациональном европейском исследовании и его доля увеличивается с возрастом (от 35% в возрастной группе до 60 лет до 60% в группе после 70 лет).  Хотя рак проксимального отдела толстой кишки является наиболее распространенным подтипом среди белых и чернокожих (для проксимального отдела - 44% и 49% соответственно; для дистального отдела - 27% и 26% соответственно; для прямой кишки - 29% и 25% соответственно), рак прямой кишки составляет самую высокую долю среди азиатов (для проксимального отдела - 22%; для дистального отдела - 26%; и для прямой кишки - 52%). 
Примечательно, что молекулярные подтипы КРР также непропорционально распределены по толстой кишке. Подтипы MSI-high и CIMP-high чаще встречаются в проксимальном отделе толстой кишки, тогда как CIN-позитивный подтип преимущественно встречается в дистальной части толстой кишки. Дальнейшее уточнение этой концепции было сделано благодаря открытию проекта «Атлас генома рака», в котором подробно описывались геномные изменения в 20 типах рака (гиперметилирование, высокий уровень MSI, высокий уровень CIMP и мутацией BRAF в проксимальном отделе толстой кишки ограничивалось гипермутированным КРР - частота мутаций составила более 12 на 106 оснований), что составило 16%. В отличие от гипермутированного КРР, не гипермутированный КРР (частота мутаций составила менее 8,24 на 106 оснований) характеризуется частыми мутациями в известных генах (например, APC и TP53), ассоциированных с CIN-позитивным подтипом. Молекулярная классификация КРР обеспечивает понимание прогноза и ответа на лечение. В настоящее время в литературе имеются данные, что MSI-high (несмотря на то, что в данном случае чаще наблюдается низкая дифференцировка со слизеобразованием) имеет лучший прогноз, чем КРР без MSI-high. И в связи с этим постулатом, опухоли с высоким MSI часто не отвечают на адъювантную химиотерапию, но при этом имеют хороший прогноз при лечении таргетными препаратами. В 2015 году Colorectal Cancer Subtyping Consortium представил четыре молекулярных подтипа на основе профилей экспрессии генов. Однако позднее, в 2018 году на основании систематического обзора ученые пришли к выводу, что прогностическое значение и применимость предложенной классификации не является достаточно оптимальной для рутинного применения в клинической практике. 
Генетические факторы риска.

Совокупный риск развития КРР у людей до 75 лет составляет 5% в общей популяции людей в странах с высокой заболеваемостью (Корея, Норвегия, Россия). Риск КРР в течение всей жизни значительно возрастает, когда у людей имеется семейный анамнез или наследственные раковые синдромы. По данным литературы было доказано, что риск развития КРР возрастает в 2,24 раза при наличии одного родственника первой линии родства (родители, братья, сестры или дети) с установленным диагнозом КРР (95% CI 2.06–2.43), и в 3,97 раз при наличии двух родственников (95% CI 2.60–6.06). Зависимость усиливается при наличии родственника с установленным диагнозом КРР в возрасте до 50 лет. За исключением редких раковых синдромов, большинство известных наследственных мутаций, хотя генетически и предрасполагают к развитию КРР, имеют низкую пенетрантность. Таким образом, значительная часть «кластерных» КРР не наследуется, а происходит через приобретенные геномные аберрации, что указывает на важность факторов окружающей среды в модуляции риска КРР. В любом возрасте, люди, страдающие наследственными раковыми синдромами, подвержены более высокому риску КРР, чем население в целом, потому что они имеют мутации зародышевой линии в генах с высокой пенетрантностью, в основном по аутосомно-доминантному типу. 
Примечательно, что у людей может развиться наследственный КРР без семейной истории синдромов или КРР. В этой ситуации, родители, вероятно имеют мутации только в половых клетках или мутации возникли вскоре после оплодотворения. Мутация PMS2 при наследственном неполипозном КРР имеет пониженную пенетрантность по сравнению с мутациями в других генах. Таким образом, если даже индивид унаследовал мутацию PMS2 и у него развился КРР, семейная история могла и отсутствовать, если бы у родителей, несущих мутацию PMS2, не развился рак на протяжении жизни. Наследственный неполипозный КРР является самым распространенным наследственным синдромом КРР (1 на 300), отличительная черта которого наличие MSI-high и опухоли проксимальной части ободочной кишки. Наследственный неполипозный КРР с высоким MSI в основном вызван генетическими мутациями зародышевой линии в любом из генов системы репарации (mismatch repair gene), включая MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Несмотря на то, что используется термин «неполипозный», у людей возникают один и несколько полипов, которые малигнизируются в течение 2-3 лет, в отличие от 8-10 лет в общей популяции. Наследственный неполипозный КРР обычно характеризуется низкой дифференцировкой, слизеобразованием и выраженной лимфоцитарной инфильтрацией. Наличие данного наследственного синдрома повышает риск развития КРР до 60%, но его доля из всех случаев КРР не более 2-3%. Второй наиболее распространенной формой наследственных синдром КРР является семейный аденоматозный полипоз (FAP), которые встречается у 1 на 11000-30000 человек. Вызванный наследственными мутациями гена APC зародышевой линии (в отличии от приобретенных соматических мутаций), FAP характеризуется развитием от сотни до тысячи аденом, располагающихся в основном в дистальной части толстой кишки, начиная с подросткового возраста. Наличие такого количества аденом гарантирует 100% вероятность, что к 40 годам у человека разовьется КРР, если не была выполнена профилактическая кол- или колпроктэктомия. Тем не менее, FAP встречается в менее 1% случаев КРР. 
Ранее развитие КРР.

В таких странах, как Канада и США, в которых имеется закономерное снижение или стабилизация уровня заболеваемости КРР, в последние несколько десятилетий наблюдается тенденция к увеличению раннего КРР (то есть КРР, диагностированного до достижения возраста 50 лет), с преобладанием рака прямой кишки. Хотя наследственные синдромы, семейный анамнез КРК и воспалительные заболевания кишечника (IBD) предрасполагают людей к раннему развитию КРР, большинство возникают спорадически у лиц со средним риском. Среди КРР с ранним началом, диагностированных в основном у белого населения нашей планеты, только у 13% были мутации зародышевой линии в генах, лежащих в основе наследственных синдромов КРР (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и APC). По сравнению с КРР, который возникает после 50 лет, спорадический КРР с ранним началом имеют более частую локализацию в прямой кишке и характеризуется наличием гистологически неблагоприятных подтипов, таких как низкодифференцированные и муцинозные аденокарциномы. Ранний КРР чаще выявляют на более поздней стадии, но большое проспективное исследование не выявило статистически значимой разницы в 5-летней канцерспецифической выживаемости двух форм КРР в зависимости от стадии (99% против 98 %, р=0,19 для I-й стадии, 94% против 95%, р=0,77 для II-й стадии, 78% против 83%, р=0,09 для III-й стадии, 39% против 50%, р=0,14 для IV-й стадии). Несмотря на то, что этиология спорадического раннего КРР остается неясной, учитывая длительный промежуток, для завершения канцерогенеза, воздействие в раннем возрасте (в детском и подростковом), вероятно, являются детерменантами риска раннего КРР. Поскольку, такие страны, как Австралия, Канада, Новая Зеландия и США являются странами с более западными «традициями», новорожденные дети в течение последних десятилетий в этих странах могли подвергаться западному питанию и образу жизни, которые являются доминирующими факторами риска для КРР. Это факт, возможно, способствует росту раннего КРР в этих странах, хотя нельзя пренебрегать тот факт, что основные факторы риска для КРР с поздним началом являются такими же, что и для раннего. Имеются данные, хотя и скудные, что распространенность ожирения среди детей и подростков коррелирует с частотой возникновения КРР. Оценивая два факта, что, с одной стороны,  в тенденции увеличения частоты раннего КРР преобладает  рак прямой кишки, а с другой стороны ожирение – это фактор риска развития рака ободочной кишки, нежели прямой, можно предположить, что эти несоответствия указывают на многофакторный характер раннего КРР. 
Образ жизни и алиментарные факторы. 

Генетика вносит вклад в индивидуальный риск, а на частоту КРР в популяции в значительной степени влияют модифицируемые факторы питания и образа жизни, потому что показатели могут сильно меняться в течение коротких периодов времени, низкие показатели заболеваемости КРР мигрантов быстро сравниваются с показателями заболеваемости принимающей страны. Исследователи Всемирного Фонда Рака (WCRF) и Американского Института Рака (AICR) пришли к выводу, что ожирение, низкая физическая активность, плохое питание (высокое содержание красного мяса, низкое содержание растительной клетчатки и цельного зерна, а также кальция в рационе), а также употребление алкоголя увеличивают риск КРР. Около половины заболевших КРР имеют в своем образе жизни модифицируемые факторы риска, кроме которых сюда можно отнести и курение. Совокупность этих факторов, вероятно, является движущей силой увеличения заболеваемости КРР по всему миру. 
Ожирение. 

Избыточное ожирение является установленным фактором риска КРР (больше для ободочной кишки, чем для прямой), что подтверждается эпидемиологическими исследованиями. Двумя наиболее используемыми показателями величины ожирения являются индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ), имеются данные, что именно последняя является более сильным прогностическим фактором риска КРР. Увеличение показателя ОТ на 10 см повышает риск развития КРР приблизительно на 4%. Локализация жировой ткани подразделяется на два изолированных друг от друга отдела: висцеральная жировая ткань (VAT) и подкожная жировая ткань (SAT). По сравнению с подкожной жировой тканью, висцеральная выделяет больше провоспалительных адипокинов (таких как TNF) и меньше адипонектина (инсулинсенсибилизирующий гормон), и более сильно инфильтрируется иммунными клетками, такими как макрофаги. Это способствует развитию хронического системного воспаления слабой степени и инсулинорезистентности. Как известно воспалительные изменения стенки кишки способствуют росту и прогрессированию опухоли, однако пока нет данных- увеличивает ли воспаление, связанное с ожирением риск развития КРР напрямую или через вторичные процессы, такие как резистентность к инсулину. Резистентность к инсулину и последующая гиперинсулинемия приводит к увеличению свободного инсулинподобного фактора роста (IGF1), что позволило предположить, что именно этот путь способствует колоректальному канцерогенезу за счет увеличения пролиферации клеток и уменьшении апоптоза. При любых показателях ИМТ висцеральное ожирение больше распространено у азиатов и у мужчин, возможно из-за генетических вариаций половых гормонов. Большинство доступных исследований (ожирение и КРР) были сосредоточены на ожирении в зрелом возрасте, но ожирение в молодом возрасте также может быть значимым в развитии КРР у женщин. Эндогенные эстрогены «защищают» от КРР только у женщин, а адипоциты становятся основным местом эстрогена после менопаузы, таким образом, что касается избыточного ожирения у женщин в пожилом возрасте, усиливающее канцерогенное действие инсулина может быть уравновешено противораковым действием эстрогенов. 
Физическая активность и малоподвижный образ жизни.

Колоректальный рак, а в частности, рак ободочной кишки, является одним из немногих видов рака, для которых нехватка физической активности считается фактором риска. Нет однозначного ответа на сколько должна быть интенсивной и регулярной физическая нагрузка для профилактики КРР. Американское Общество по изучению Рака рекомендует взрослым заниматься как минимум 150 минут (3-5,9 metabolic equivalents of task) в неделю (умеренная интенсивность) или 75 минут интенсивной активности (более 6 MET). Интенсивность упражнений подразумевает определенный уровень затрат энергии посредством физической активности, а не конкретных режимов упражнений, так например увеличение количества упражнений на 5 МЕТ часов в неделю снижает риск развития КРР на 8%. Это может достигаться за счет благотворного влияния физических упражнений на моторику кишечника, иммунную систему, воспаление и метаболические гормоны – это прямое действие, но также может быть и опосредованный эффект за счет потери висцеральной жировой ткани (VAT). Среди взрослых, которые имели избыточный вес или ожирение, 3-4 месяца ежедневных прогулок или бега трусцой приводили к значимому уменьшению VAT, даже при отсутствии общего снижения веса. При этом по данным мета-анализа, значительная потеря висцеральной жировой ткани была связана с аэробными нагрузками, нежели с силовыми упражнениями. В когортном исследовании, где участники были разделены по интенсивности аэробной нагрузки и поднятии тяжестей, наибольшее снижение риска произошло в группе с самой активной нагрузкой около 30 МЕТ-часов в неделю. Независимо от уровня физической активности, длительное сидение или лежание (например просмотр телевизора) около 2-х часов в день увеличивает риск развития КРР на 7% (95% Сl 1,05-1.10). 
 

Влияние диеты. 
Так как рационы питания каждой популяции и отдельно взятого региона разнообразны и неповторимы, оценить влияние определенного продукта или блюда, зачастую очень сложно. В связи с этим приняли разделить рационы питания на два вида: здоровое питание (характеризуется высоким употреблением свежих овощей и фруктов, а также злаков, в том числе продуктов на основе цельнозерновых культур, орехов, бобовых, рыбы и других морепродуктов, с высоким содержанием красного мяса, подслащенных напитков, хлебобулочных изделий, десертов, полуфабрикатов и условно носит название «западная диета»). Как правило, это разделение относительно, поэтому взаимодействие здоровых и вредных продуктов очень многогранны и сложны. Употребление красного и переработанного мяса увеличивает риск развития КРР на 12%, за счет наличия канцерогенных соединений, к которым можно отнести гемовое железо, экзогенные нитраты, ионизированные жирные кислоты, вторичные желчные кислоты, а также гетероциклические амины и полициклические углеводороды, образующиеся при приготовлении мяса при высоких температурах. Роль диеты в развитии КРР, основывается на предположительном канцерогенном влиянии инсулина и наличия медиаторов  воспаления. Так в большом популяционном исследовании были изучены уровень C-пептида и воспалительные маркеры (С-реактивный белок, IL6 и рецептор TNF), и пришли к выводу, что в рационе с большим содержанием красного мяса и подслащенных напитков, имеется высокое содержанием C-пептида и провоспалительных маркеров, на основании чего и делается вывод, что гиперинсулинемия и воспаление могут влиять на риск развития КРР. 

Клетчатка и цельные зерна. 
В 1970 году D. Burkitt связал довольно низкую встречаемость КРР у сельских африканцев и высокое потребление пищевых волокон. Пищевые волокна, особенно нерастворимые, уменьшают воздействие канцерогенных веществ на цилиндрический эпителий слизистой толстой кишки за счет сокращения времени транзита и увеличения объема каловых масс по толстой кишке. Другой механизм предполагает взаимодействие пищевых волокон с кишечной микробиотой, непереваренная клетчатка, достигая толстой кишки легко ферментируется анаэробной кишечной микробиотой до жирных кислот с короткой цепью (в основном ацетат, пропионат и бутират). In vitro было показано, что бутират способствует выживанию нормальных колоноцитов и апоптозу опухолевых, за счет подавления провоспалительного пути. Кроме того, Fusobacterium nucleatum, обнаруженная в опухолевой ткани в большом титре по сравнению с прилежащей нормальной тканью, способствует иммуносупрессии микроокруженности. Диета, богатая пищевыми волокнами и цельнозерновыми структурами снижает содержание данной бактерии. Однако не все так просто, и если данные мета-анализа 2011 года демонстрируют прямую зависимость количества употребляемых волокон (овощи, фрукты, бобы) и риском развития КРР, то при изучении влияния цельнозерновых структур получалась обратная зависимость. И если говорить о пищевых волокнах в целом, консенсус Всемирного Фонда Рака относительно их влияния на риск развития КРР изменил свое утверждение с «убедительного» в 2011 году на «вероятный» в 2017 году. 

Алкоголь. 
Этанол в алкогольных напитках любого типа является уже доказанным фактором риска развития КРР, из-за входящего в его состав ацетальдегида – канцерогенного вещества. По данным мета-анализа 2018 года, в который было включено 14 когортных исследований из Северной Америки, Европы и Азии, было показано, что даже небольшое регулярное употребление алкоголя (≤1 напитка в день) было связано с незначительным риском развития КРР, но значимо больше чем при случайном употреблении или отсутствием употребления алкоголя (RR 1.04, 95% CI 1.01–1.06). Данная корреляция наблюдается чаще у мужчин из-за более высокого потребления алкоголя. Этанол в просвете кишки метаболизируется с микробной алкогольдегидрогеназой, что приводит к повреждению слизистой и регенеративной клеточной пролиферации. Фермент ADLH2, который синтезируется в печени, приводит к повышению циркулирующего ацетальдегида, который может достигать колоноцитов. Существует подтип данного фермента ADLH2*2, который широко распространен в Восточной Азии, и практически отсутствует в других частях света. В настоящее время убедительных доказательств роли ADLH2*2 в развитии КРР нет. Напротив, по данным одного из мета-анализов при наличии у носителей одного аллеля ADLH2*2 риск развития КРР снижается приблизительно на 20%. Возможно из-за побочных реакций при употреблении алкоголя (покраснение лица, тошнота, головная боль), эта категория лиц не злоупотребляют алкоголем, и вероятно, этот факт влияет на снижение риска заболеть КРР. 

Курение. 
Сигаретный дым содержит смесь соединений, которые с легкостью могут достигать слизистой кишечника, либо напрямую с пищей, либо систему кровообращения, и вызывать генетические и эпигенетические абберации. Риск заболеть КРР у курильщика повышается в прямой зависимости от стажа курения, и понижается после отказа от курения, приблизительно на 4% на каждые 10 лет. Курение по разному влияет на возникновение рака в различных локализациях толстой кишки, например, по данным когортного исследования 2018 года были сделаны выводы о значительном повышении риска развития рака проксимальных отделов ободочной кишки (RR 1.19, 95% CI 1.05–1.34) и рака прямой кишки (RR 1.27, 95% CI 1.14–1.42). Рак проксимальных отделов ободочной кишки, как правило, характеризуется MSI-high, CIMP-положит. и мутантным типом BRAF. И что интересно, курение повышает риск развития КРР этих типов рака в два раза и никак не влияет на риск развития CIMP-отрицат. и дикого типа BRAF КРР. Мутации в гене BRAF и CIMP-отрицат являются ключевыми молекулярными изменениями, определяющие путь развития зубчатых аденом, а курение связанно именно с риском развития зубчатых полипов, нежели классических аденом. Хочется добавить, что при изучении геномов, имеются изменения в структуре метилирования ДНК курильщиков и тех, кто никогда не курил, и примечательно имеются данные, что при отказе от курения аберрантное метилирование может восстановится до нормы. С другой стороны, имеются данные об отдаленном повреждающем воздействии полициклических ароматических углеводородов на структуру ДНК, и о возможно необратимом влиянии даже после отказа от курения. 

Другие факторы риска. 
В дополнение к существующим доказанным факторам риска КРР, существуют дополнительные факторы (многообещающие, но не доказанные), которые могут объяснить некоторые особенности эпидемиологии КРР. Высокий риск КРР и подверженность висцеральному ожирению у мужчин по сравнению с женским полом пока не находят объяснения. Очевидным ответом на этот вопрос может стать влияние половых гормонов, ведь известно, что высокий уровень эндогенных эстрогенов «защищает» от рака у женщин, а высокий уровень эндогенного тестостерона может снизить риск КРР у мужчин. Что интересно, увеличение ожирения при старении имеет дифференцированный эффект на эти гормоны – адипоциты становятся основным местом продукции эстрогенов после менопаузы, а уровень тестостерона снижается при ожирении у мужчин. Таким образом, связь между ожирением и риском КРР у женщин может частично нивелироваться в постменопаузе у женщин с повышением эндогенного эстрогена, и напротив усиливаться у мужчин ввиду снижения уровня эндогенного тестостерона с развитием ожирения. 

Другим нерешенным вопросов остается непропорциональное распределение молекулярных подтипов КРР по анатомическим локализациям толстой кишки, вероятной причиной этого является микробиота, которая также меняется в зависимости от отдела толстой кишки. Было проведено сравнение образцов опухолевой ткани различной локализации, и получен различный бактериальный состав (например в проксимальных отделах большое количество Cl.difficille, в дистальных отделах преимущественно бактероиды). Аналогичная зависимость прослеживается и в образцах ткани у пациентов с полипами. Микробиота толстой кишки влияет на канцерогенез за счет воспаления. В исследовании, в которым сравнивался бактериальный состав образцов слизистой у пациентов с аденомами, аденокарциномами и с контрольной группой, у которых не было диагностировано новообразований в толстой кишке, а также уровень СРБ в плазме, было показано, что в последовательности здоровый-полип-рак увеличивается число микроорганизмов,  в частности F. nucleatum и повышается уровень СРБ, и напротив, уменьшается число Eubacterium eligens. В настоящее время проводятся исследования о  роли грибов (Malasseziomycetes) и вирусов (Orthobunyavirus) , и уже имеются данные об их возможном влиянии на риск развития КРР, однако пока делать однозначные выводы рано. 
Химиопрофилактика КРР.

Аспирин. Аспирин – нестероидный противовоспалительный препарат, который уже достаточно давно изучается в качестве профилактической меры КРР. По данным мета-анализа, ежедневное использование аспирина значимо снижает риск КРР и смертности. В другом популяционном исследовании пришли к выводу, что прием низких доз аспирина женщинами в течение 10 лет не оказывает никакого влияния на колебания частоты КРР, однако еще после 8-летнего приема аспирина была отмечено снижение частоты заболеваемости КРР (RR 0.58, 95% CI 0.42–0.80). Отсроченный эффект действия аспирина, вероятнее всего, подразумевает его эффективное действие на ранних стадиях канцерогенеза, и в частности аспирин более эффективен в предотвращении аденомы при 3-4 летнем приеме препарата. В настоящее время нет убедительных данных об оптимальной дозе и времени приема аспирина. В когортном исследовании с 32-летним периодом наблюдения была подсчитана минимальная недельная доза потребления аспирина (325 мг/нед) на протяжении 6 лет для получения должного эффекта. Аспирин оказывает противораковое действие частично через ингибирование ЦОГ2, который стимулирует воспаление и способствует активации Т-клеточного иммунитета. 
Кальций. Обратное влияние между употребление кальция и риском КРР. Было обнаружено, что добавление кальция к рациону питания в дозировке 300 мг в сутки убедительно снижает риск развития КРР (RR 0.92, 95% CI 0.89–0.95), однако данное исследование не было рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ). В наблюдательных исследованиях было показано, что потребление кальция как с пищей, так и в виде добавок, в диапазоне (250-1900 мг в сутки), а эта дозировка выше чем рекомендованная дневная для взрослых (1000-1200 мг в сутки), может быть полезным в предотвращении КРР. В большом проспективном исследовании, в которое были включены 47.740 мужчин и 88.509 женщин, обнаружили, что необходимо около 10 лет употребления кальция, чтобы оценить влияние на риск КРР. В другом обсервационном исследовании высокие дозы употребления кальция были ассоциированы со сниженным риском возникновения колоректальных аденом, вероятных предшественников спорадических форм рака. Считается, что кальций препятствует прогрессированию полипов (преаденом) в аденомы, потому что время, необходимое для трансформации аденомы в рак может достигать около 10 лет. Следовательно, исследования, конечной точкой которых является возникновение КРР с 5-летныим периодом и менее, недостаточны чтобы определить эффект кальция. И напротив, исследования, конечной точкой явлется возникновение аденомы, таковым является недавний мета-анализ – в нем было продемонстрировано, что ежедневный прием кальция (1200-2000 мг) снижает риск развития аденомы на 12% в течение 3-5 лет. Но основании экспериментальных исследований были получены данные, что кальций осаждает вторичные желчные кислоты, ионизированные желчные кислоты и гемовое железо в просвет прямой кишки, уменьшая их канцерогенное влияние на слизистую. 

Скрининг – вторичная профилактика.
Скрининг может снизить заболеваемость и смертность от КРР путем раннего выявления КРР. Существует несколько методов скрининга, один из них, это известный во всем мире –фекальный гемокульт-тест (FOBT – fecal occult blood test, гваяковый тест), может обнаруживать в образце кала небольшое количество крови, которое указывает на наличие предраковых новообразований и рака толстой кишки. Разновидностью FOBT является иммунохимический FOBT (известный как фекальный иммунохимический тест FIT), является более предпочтительным по сравнению с более старшей гваяковой пробой. Он не требует никаких диетических ограничений перед использованием и имеет более высокую чувствительность в выявлении КРР (20 из 34 на 100.000 населения). Недавно появившийся метод скрининга – мультицелевой ДНК-тест кала (FIT-DNA), который выявляет как скрытые кровотечения (за счет иммуноанализа на гемоглобин) и молекулярные абберации (за счет молекулярного анализа на биомаркеры, такие как мутации KRAS. В исследовании у бессимптомных лиц со средним риском КРР, FIT-DNA имел более высокую чувствительность в выявлении распространенных предраковых поражений (42.4% против 23.8%, р<0.001) и КРР (92.3% против 73.8%, р=0.002) по сравнение с FIT. Однако имеет более низкую специфичность по сравнению с иммуннохимическим методом (86,6% против 94,9%, р<0,0001). В практическом значении генетический метод более трудоемок в использовании и имеет более высокую стоимость, в связи с чем имеет ограниченную распространенность. 

Колоноскопия – золотой стандарт скрининга, имеет практически 100% чувствительность, но при этом достаточно дорогое исследование, чтобы выполнять его всем без исключения. По данным наблюдательных исследований преимущества колоноскопии очевидно, но несмотря на это в мире пока не проведено ни одного РКИ. Перфорация кишки и кишечное кровотечение набл