Таргетная терапия
Глобальный проект по изучению человеческого генома позволил упорядочить знания о человеческом ДНК и привел к развитию технологий, позволяющих обнаружить геномные, транскрипционные, протеомические и эпигенетические изменения в коде ДНК. Эти молекулярные технологии в сочетании с развитием фармацевтической индустрии ускорили внедрение персонализированной медицины.
Персонализированная медицина – форма медицины, которая использует информацию о генах и белках человека для профилактики, диагностики и лечения многих заболеваний, в том числе и онкологических. Краеугольным камнем персонализированной медицины стало создание противоопухолевых препаратов молекулярно-нацеленного действия, получивших название таргетных препаратов (от англ. «target» – мишень).
Таргетные препараты – это вещества, которые блокируют рост и распространение опухоли, воздействуя на определенные молекулы в опухолевых клетках («молекулярные мишени»), которые и отвечают за их рост, прогрессирование и распространение. В отличие от «классической» химиотерапии, таргетные препараты оказывают своё воздействие только на те клетки, в которых присутствуют конкретные молекулярные мишени, тогда как большинство химиопрепаратов действует на все быстро делящиеся клетки, вне зависимости от того опухолевые ли они или нормальные. Большей частью таргетные препараты являются цитостатическими (что означает, что они блокируют пролиферацию опухолевых клеток и действуют направленно на молекулы, участвующие в канцерогенезе), тогда как стандартные химиотерапевтические препараты являются цитотоксическими (то есть убивают уже имеющиеся опухолевые клетки).
Для создания эффективного таргетного препарата необходимо найти именно ту цель, которая играет ключевую роль в росте и выживании опухолевых клеток.
Одним из подходов к определению потенциальных мишеней является сравнение количества некоторых белков в опухолевых и нормальных клетках. Белки, присутствующие в опухолевых клетках в количестве, превышающем значения для нормальных клеток, или вовсе отсутствующие в нормальных клетках, могут стать потенциальные мишенями, особенно если они участвуют в росте или выживании опухолевых клеток. Примером является рецептор эпидермального фактора роста (HER2/neu). Высокий уровень экспрессии HER2/neu обнаруживается на поверхности опухолевых клеток при некоторых видах рака молочной железы и рака желудка. Для лечения этих видов рака создано несколько таргетных препаратов, среди которых наиболее известным является трастузумаб (Герцептин).
Другим подходом к поиску подходящих мишеней является определение мутантных форм обычных белков, которые производят опухолевые клетки. Так, например, белок BRAF в норме является одним из белков основного сигнального пути, активирующего рост и отвечающего за сохранение клеточных элементов. При развитии мутации (например, в меланоме) измененная форма этого белка (BRAF V600E) запускает механизм избыточного переноса сигнала к факторам роста, что в результате приводит к ускоренному в несколько раз размножению опухолевых клеток и росту новообразования. Препарат вемурафениб (Зельбораф) нацелен именно на эту мутантную форму белка BRAF и одобрен для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, содержащей измененную форму белка BRAF.
К развитию злокачественной опухоли могут привести также хромосомные аномалии. Иногда они приводят к созданию гибридного (химерного) гена (ген, который включает в себя части двух разных генов). Белок, кодируемый гибридным геном, также называется гибридным и может способствовать развитию опухоли. Подобные гибридные белки могут являться мишенями для таргетной терапии, как в случае с гибридным белком BCR-ABL, который является результатом слияния двух генов и причиной возникновения некоторых форм лейкозов. Для их лечения был разработан таргетный препарат иматиниб (Гливек).
На сегодняшний день созданы десятки таргетных препаратов для лечения разных злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, рак желудка, рак легких и многих других. Ещё большее количество препаратов находится на разных стадиях клинических испытаний. Для больных раком молочной железы (РМЖ), гастро-интестинальными стромальными опухолями (GIST), колоректальным раком, светлоклеточным раком почки, плоскоклеточными раками головы и шеи, раком печени, а также другими опухолями открылись новые перспективы.
Эффективность таргетной терапии различается в зависимости от препарата – от кардинальной смены прогноза (иматиниб при гастро-интестинальных стромальных опухолях) до не слишком обнадеживающего увеличения медианы выживаемости на 9 дней (эрлотиниб при раке поджелудочной железы). Однако «экзамен» в области лечения солидных опухолей с метастатическим распространением таргетная терапия прошла в целом успешно – возможность достижения противоопухолевого эффекта и продления жизни пациентов для этого класса препаратов убедительно доказана.
Большинство современных таргетных препаратов оказывают наиболее выраженный противоопухолевый эффект в составе лекарственных комбинаций с классическими противоопухолевыми препаратами. Актуальна разработка режимов комбинированной химиотерапии с одновременным использованием молекулярно нацеленных таргетных и классических противоопухолевых препаратов, работающих на супрамолекулярном уровне.
Токсичность таргетных препаратов и связанные с нею побочные эффекты своеобразны и отличаются от токсичности большинства классических химиотерапевтических препаратов меньшей выраженностью и большей переносимостью. Наиболее распространенными побочными эффектами являются диарея, аллергические реакции в виде сыпи, сухость кожи, усталость, изменения ногтей и потеря цвета волос, появление язв в ротовой полости. Реже проявляются повышение артериального давления, нарушения свертываемости крови, проблемы с печенью и перфорации стенки пищевода, желудка, тонкой или толстой кишки.
Токсичность каждого таргетного препарата имеет свои особенности. Например, трастузумаб (Герцептин) помимо опухолевых клеток при раке молочной железы или желудка, может поражать кардиомиоциты и вызывать кардиомиопатию, поскольку на их поверхности есть похожие рецепторы, чувствительные к воздействию данного препаратом.
Для многих из этих побочных эффектов существуют свои лекарства. Они могут назначаться как для профилактики возникновения побочных эффектов, так и непосредственно после их появления. Большинство побочных эффектов от таргетной терапии исчезает после окончания лечения.
Однако таргетная терапия подходит не всем пациентам со злокачественными опухолями, а лишь тем, в чьих опухолевых клетках присутствуют необходимые для лечения «мишени». Для определения необходимости назначения пациенту таргетных препаратов необходимо провести специальные исследования, в которые входят иммуногистохимическое исследование и различные молекулярно-генетические исследования, например флуоресцентная in situ гибридизация (FISH-исследование).
Для выполнения любого из этих исследований необходим тканевый образец самой опухоли, который получают либо путем биопсии, либо во время оперативного вмешательства. Данный образец доставляется в патоморфологическую лабораторию, где после специальной подготовки и обработки из него изготовляются парафиновые блоки, а из блоков – стёкла, на которых располагаются тонкие тканевые срезы. Срезы эти окрашиваются специальными красителями и изучаются под микроскопом.
Метод иммуногистохимического исследования основан на выявлении в анализируем образце ткани антигенов, специфичных для того или иного вида клеток, что позволяет различать опухолевые и неопухолевые процессы, отличать один вид опухоли от другой, уточнять степень злокачественности опухоли, а также выявлять маркеры, отвечающие за лекарственную чувствительность опухолевой ткани – в том числе чувствительность к таргетным препаратам.
Для некоторых онкологических заболеваний данный метод определения чувствительности к таргетной терапии стал рутинной практикой – как, например, определение Her2/neu-статуса при раке молочной железы, которое проводится каждому пациенту. Оценка статуса опухоли проводится по интенсивности окрашивания цитоплазматической мембраны опухолевых клеток и может отрицательной, неопределенной и положительной. Пациентам с положительным Her2/neu статусом будет назначена терапия Герцептином.
Неопределенный статус опухоли требует дальнейшего исследования. Для уточнения наличия чувствительности к таргетному препарату в этом случае проводится дополнительное FISH-исследование.
В отличие от иммуногистохимического исследования, которое определяет уровень белка Her2/neu в каждой опухолевой клетке, метод FISH позволяет определить наличие самого гена, кодирующего этот белок, в опухолевой ткани.
FISH-тест широко используется в дифференциальной диагностике злокачественных заболеваний, в первую очередь в онкогематологии. Хромосомные аномалии в сочетании с клинической картиной и данными иммуногистохимического исследования являются основой классификации, определения тактики лечения и прогноза лимфо- и миелопролиферативнх заболеваний. В диагностике солидных опухолей помимо рака молочной железы, наиболее часто FISH-исследование применяется при диагностике рака мочевого пузыря, толстой кишки, нейробластомы, ретинобластомы и других.
Сегодня препараты таргетной направленности входят в схемы лечения большого количества злокачественных новообразований, принципиально меняя возможности терапии и прогноз. Дополняя химио- и гормонотерапию, таргетные препараты в ряде случаев позволяют существенно повысить эффективность лечения без серьезного усугубления токсичности. С каждым годом растут надежды на значимое повышение сроков выживаемости больных с запущенными метастазирующими опухолями, полное излечение пациентов с местно-распространенными злокачественными опухолями, а также на появление таргетных препаратов для профилактики рака.
